（一）新生儿高胆红素血症的监测与评估
临床问题1：如何进行新生儿胆红素水平的监测？
推荐意见1：所有新生儿出生后至少每12小时在自然光线下或者白色光源下目测1次皮肤黄染的情况。生后24 h内肉眼可见皮肤黄染的新生儿应测定经皮胆红素（transcutaneous bilirubin，TcB）或血清总胆红素（total serum bilirubin，TSB）水平，其中TSB水平是评估风险及指导干预的决定性指标（1A）。
推荐意见2：对于TcB≥257 μmol/L（15 mg/dl）或与光疗阈值的距离<51 μmol/L（3 mg/dl）的新生儿，应检测TSB（2C）。
虽然TSB中包含一定量的直接胆红素，但直接胆红素同样能竞争性结合白蛋白，使游离胆红素水平升高，因此临床上采用TSB来评估高胆红素血症的风险并决定是否需要干预。尽管皮肤黄染出现的规律是从头面部开始，随着黄疸加剧逐渐向下蔓延至躯干、四肢直至足底，但仅凭肉眼观察皮肤黄染的范围来评估高胆红素血症的严重程度很不可靠 ［ 12 ］ 。TcB是非常便捷的胆红素无创测定方法，临床证据显示用TcB常规筛查可有效降低重度高胆红素血症的发生率 ［ 13 ］ 。当胆红素水平处于一定范围内，TcB与TSB具有很好的相关性 ［ 14 ］ ，TSB<257 μmol/L（15 mg/dl）时，两者差值<51 μmol/L（3 mg/dl），因此可以用TcB作为筛查工具，有效减少采血次数；但当TcB≥257 μmol/L（15 mg/dl）或与光疗阈值的距离<51 μmol/L（3 mg/dl）时，两者差值也增大，因此需要测定TSB以准确评估高胆红素血症的严重程度 ［ 14 , 15 ］ 。本指南定义TSB 342~<427 μmol/L（20~<25 mg/dl）为重度高胆红素血症，427~<510 μmol/L（25~<30 mg/dl）为极重度高胆红素血症，≥510 μmol/L（30 mg/dl）为危险性高胆红素血症。
临床问题2：如何对重度高胆红素血症的高危因素和风险进行评估？
推荐意见3：所有新生儿生后48 h内常规检测胆红素水平，对存在严重高胆红素血症或胆红素神经毒性高危因素的新生儿增加监测频率（1B）。
推荐意见4：对存在高危因素的新生儿，应进行详细体格检查、完善相关实验室检查并询问家族史及母亲既往分娩新生儿的黄疸史（1C）。
推荐意见5：出生胎龄≥35周的新生儿可根据TcB或TSB小时龄列线图中胆红素所处的百分位区间进行风险评估，并作为预警和（或）干预的依据（2C）。
对新生儿发生严重高胆红素血症或胆红素神经毒性的高危因素进行评估对于制订后续的监测、干预和随访方案均十分重要。推荐意见3中提及的高危因素包括：（1）早产、低出生体重；（2）生后24 h内出现黄疸；（3）产科出院前测得的TcB或TSB接近光疗阈值；（4）怀疑有任何原因导致的溶血即胆红素上升速率过快，表现为TSB每天上升>85 μmol/L（5 mg/dl）或出生24 h内每小时上升>5 μmol/L（0.3 mg/dl）、出生24 h后每小时上升>3.4 μmol/L（0.2 mg/dl）；（5）住院期间需要光疗；（6）低蛋白血症（足月儿血清白蛋白<30 g/L，早产儿血清白蛋白<25 g/L）；（7）家族中有曾经接受光疗或换血者；（8）能够引起红细胞破坏增加的遗传性**，如我国南方较为常见的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（glucose-6-phosphate dehydrogenase，G6PD）缺乏症；（9）喂养不足，生理性体重下降明显；（10）头颅血肿、皮下大片淤血或其他内脏出血，肝脏血管瘤或血管内皮瘤、卡梅综合征等；（11）败血症。
自Bhutani等 ［ 16 ］ 的新生儿小时龄胆红素风险评估曲线应用于新生儿实践以来（ 图1 ），一直被作为临床高胆红素血症预警或干预的参考；国内学者构建了大样本的新生儿TcB小时龄列线图（ 图2 ），其出生6 d内的胆红素变化趋势与 图1 曲线相似，TcB的平均数值大约比TSB偏低34 μmol/L（2 mg/dl） ［ 17 ］ ，与以色列报告的TcB小时龄曲线接近 ［ 18 ］ 。因此在获得新的证据以前，采用 图1 和 图2 曲线进行评估是可行的。对于6日龄以上的新生儿，胆红素水平已呈下降趋势，且肝脏尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶（uridine diphosphate glucuronosyltransferase，UGT）系统逐渐成熟，胆红素脑损伤的机会减少，国际上一些主要的高胆红素血症管理指南中，将这些曲线从出生3~4 d开始即进行平行延伸 ［ 15 ， 19 ］ 。
图1 高胆红素血症风险评估的新生儿血清总胆红素小时龄列线图
图2 高胆红素血症风险评估的新生儿经皮胆红素小时龄列线图
临床问题3：如何进行新生儿溶血症的筛查和相关评估？
推荐意见6：当胆红素水平快速上升，每小时上升>5 μmol/L（0.3 mg/dl）（出生24 h内）或>3.4 μmol/L（0.2 mg/dl）（出生24 h后），建议进行同族**性溶血症的筛查、母婴血型鉴定及抗人球蛋白试验（1B）。
推荐意见7：如有条件可测定呼气末一氧化碳（end tidal carbon monoxide corrected for ambient carbon monoxide，ETCOc）或血碳氧血红蛋白；当高胆红素血症伴ETCOc>1.7 ppm（ppm为百万分之一），提示溶血可能（1C）。
我国同族**性溶血症中*常见的是ABO血型不合。在一项胆红素脑病病因调查中，ABO溶血占30% ［ 5 ］ ；Rh血型不合虽相对少见，但由于我国尚未开展对于Rh阴性母亲的抗D**血清预防，其溶血程度仍比较严重。因此，对于生后24 h内出现高胆红血症的患儿应尽早进行母子血型鉴定和抗人球蛋白试验。
体内胆红素水平反映的是胆红素产生和**的综合状况。生后数天内新生儿肝脏UGT活性不足成/人的1%，处理胆红素的能力普遍较低，因此，溶血导致红细胞破坏、胆红素产生增多是胆红素水平快速上升的主要原因 ［ 20 ］ 。出生数天后随着UGT活性的成熟，肝脏处理胆红素能力增加，此时即使仍然存在红细胞破坏，胆红素上升的速度也将放慢，因此仅凭胆红素上升速度不能**地反映溶血严重程度，而应借助更为敏感的指标。
由于红细胞破坏后产生的血红素在代谢为胆红素的过程中会产生等摩尔的一氧化碳气体，因此测定ETCOc能够较精准地反映溶血时胆红素的产生速率 ［ 20 ］ 。较大样本的研究显示我国正常新生儿ETCOc测定值的 P 95为1.7 ppm，超过该数值提示红细胞破坏增多，存在溶血，并可据此预测胆红素水平升高的趋势以及需要干预的可能性 ［ 21 ］ 。有学者认为ETCOc增高是诊断新生儿溶血的“金标准” ［ 22 ］ 。
新生儿ABO溶血时，不一定有明显的血红蛋白下降；生后早期血网织红细胞水平较高且个体差异大，因此这些均无法作为诊断溶血的敏感指标。抗人球蛋白试验特别是直接抗人球蛋白试验（direct antiglobulin test，DAT）阳性，常被作为同族**性溶血症的诊断依据，但DAT阳性率低且并非所有DAT阳性的ABO血型不合新生儿都发生溶血。Elsaie等 ［ 23 ］ 研究发现，如果以ETCOc水平上升作为溶血依据，则DAT阳性的ABO血型不合新生儿只有27%发生溶血。抗体释放试验（也称洗脱试验）是国内诊断新生儿同族**性溶血症的常用指标。国内临床队列报告发现在MN血型不合的同族**性溶血症中，有较多抗体释放试验阳性但DAT阴性的病例，显示抗体释放试验在诊断**性溶血症中的价值 ［ 24 ］ ，也有研究提示在DAT阴性时做抗体释放试验可增加ABO溶血的检出率 ［ 25 ］ 。但由于抗体释放试验在红细胞表面仅有少量抗体结合时即可出现阳性结果 ［ 26 ］ ，因此单纯抗体释放试验阳性时需结合溶血的其他特异性指标如ETCOc进行综合判断。
临床问题4：如何进行G6PD缺乏症的筛查与诊断？
推荐意见8：所有新生儿常规进行G6PD活性筛查（1B），对具有G6PD缺乏症或遗传高危因素的新生儿，给予部分**前应进行用药咨询（1C）。
推荐意见9：对非同族**所致的溶血性高胆红素血症，或未曾接受G6PD筛查的高胆红素血症患儿，应检测或复查G6PD活性或进行G6PD基因筛查（1B）。
在我国，G6PD缺乏症是除了同族**性溶血症以外引起严重高胆红素血症和胆红素脑病的常见原因 ［ 5 ］ ；G6PD缺乏症患儿常有家族史，地域上多数分布于我国南方的广东、广西、海南、云南、贵州等地区。出生时的氧化应激、感染或某些**暴露都可能诱发溶血，表现为胆红素水平突然急剧上升，常规的溶血实验室检查可无阳性发现 ［ 27 ］ ，结合ETCOc后检测的敏感性显著提升 ［ 28 ］ 。世界卫生组织建议在男性患病率达到3%~5%甚至更高的地区应常规开展G6PD缺乏症的产前健康教育及新生儿筛查，各地区应结合本地区G6PD缺乏症的流行病学资料及对公众健康的危害程度，选择性开展该项新生儿**筛查 ［ 29 ］ 。国内自1981年开展新生儿**筛查以来，多省市逐步增加了G6PD缺乏症的筛查项目，并于2017年制订了G6PD缺乏症新生儿筛查诊断和**专家共识 ［ 30 ］ 。常用筛查方法为生后早期采集干血滤纸片，通过荧光定量法或荧光斑点法测定G6PD酶活性，其临床意义与基因筛查接近 ［ 31 ］ ；但也有研究认为酶活性检测并不一定反映临床表型，而基因变异所致的G6PD不稳定可导致严重的后果 ［ 32 ］ ，另外，如果是换血以后采集的血样，G6PD酶活性降低可能不明显，从而出现假阴性结果 ［ 15 ］ 。
未完，接下篇
