（二）新生儿高胆红素血症的干预
临床问题5：出生胎龄≥35周新生儿高胆红素血症的光疗和换血指征是什么？
推荐意见10：出生胎龄≥35周的晚期早产儿和足月儿应结合出生胎龄、日龄和是否存在严重高胆红素血症或胆红素神经毒性的高危因素，参照光疗曲线进行干预（1A）。当TSB降至低于光疗阈值以下50 μmol/L（3 mg/dl）时停止光疗（1C）。
推荐意见11：推荐光照强度≥30 μW/（cm 2·nm）的强光疗，所用光源平均波长为475 nm（范围460~490 nm）（1B）。
推荐意见12：已经出现急性胆红素脑病（acute bilirubin encephalopathy，ABE）症状或体征者，应立即实施换血（1C）。
推荐意见13：若TSB达到或超过换血阈值，应立即实施换血；如果在换血前及必要的检查期间经过强光疗TSB已降至换血阈值以下且患儿无ABE表现，可暂不换血，继续强光疗，同时至少每2小时监测1次TSB直至低于换血阈值以下34 μmol/L（2 mg/dl），然后延长监测间隔（1C）。
推荐意见14：根据高胆红素血症的风险确定停止光疗后监测TSB的时间；低风险新生儿推荐停光疗后24 h进行**TSB监测，对于生后48 h内接受光疗、抗人球蛋白试验阳性、已知或怀疑各种溶血者，应在停光疗后6~12 h即进行**监测。（2C）
图3 和 图4 分别为出生胎龄≥35周新生儿的光疗和换血阈值曲线。光疗**新生儿高胆红素血症的效果具有较强的证据，可显著减少极重度高胆红素血症和换血比例 ［ 1 ］ 。新的光疗设备多采用波长较窄的LED光源，光照强，产热少。近年的临床RCT研究显示，和传统波长459 nm相比，波长为478 nm的光源降低血清胆红素的效率更高 ［ 33 ］ 。鉴于目前家庭光疗不能保证光疗设备的可及性与质量的标准化，且无法保证家庭光疗期间胆红素水平的监测，因此现有条件下暂不推荐家庭光疗。
图3 出生胎龄≥35周新生儿高胆红素血症的小时龄光疗标准
图4 出生胎龄≥35周新生儿高胆红素血症的小时龄换血标准
2004年美国儿科学会（American Academy of Pediatrics，AAP）指南建议对TSB>427 μmol/L（25 mg/dl）并接受强光疗者每2~3小时监测1次TSB，对TSB 342~427 μmol/L（20~25 mg/dl）者每3~4小时监测1次TSB。应根据高胆红素血症的风险来确定停止光疗后监测TSB的时间，判断是否出现胆红素水平的反跳；一般新生儿在停光疗后24 h**监测TSB，如低于光疗阈值，随后的监测可采用TcB；对于生后48 h内接受光疗、有溶血、抗人球蛋白试验阳性者，应在停光疗后6~12 h即监测TSB ［ 1 ］ 。关于换血，本指南推荐对于已经出现ABE症状或体征者，应立即实施换血；而对TSB已达到或超过本指南推荐的换血阈值者，应在积极准备换血的同时先予强光疗，并监测TSB，如果强光疗后TSB已降至换血阈值以下且患儿无ABE表现，可暂不换血，继续强光疗，并且每2小时监测TSB，直至低于换血阈值以下34 μmol/L（2 mg/dl） ［ 15 ］ ，然后延长TSB监测间隔。国内一项多中心回顾性队列研究显示，对于极重度高胆红素血症，单纯强光疗与强光疗加换血比较，两组的主要并发症和病死率差异并无统计学意义 ［ 34 ］ ，提示随着循证证据的积累，目前的换血指征还可以更加严格。
换血方法可采用单独脐静脉抽取及注入换血、脐-动静脉或外周动-静脉同步换血，偶有采用脐静脉与外周动脉、脐动脉与外周静脉同步换血。换血量以2倍血容量为宜。有文献报道对同时存在肝、肾或代谢性**的患儿，采用持续肾脏替代技术可有效降低血清胆红素水平 ［ 35 ］ ，但对于单纯高胆红素血症，该技术相比常规的换血并未显示更多优势且创伤性更大，因此本指南不推荐常规采用该技术来**血清胆红素。
临床问题6：出生胎龄<35周早产儿高胆红素血症的光疗和换血指征是什么？
推荐意见15：出生胎龄<35周的早产儿高胆红素血症光疗和换血指征可参照 表2 （1C）。
推荐意见16：当TSB降至光疗阈值以下17~34 μmol/L（1~2 mg/dl）时，停止光疗（1C）。
早产儿尤其极低和超低出生体重儿，由于胆红素代谢功能不成熟、肠内喂养延迟等原因，TSB常显著升高，同时易合并低白蛋白血症，血脑屏障通透性较高，使胆红素神经损伤的风险显著增加。但幸运的是绝大部分早产儿生后早期住院期间能够得到密切监测和及时干预。由于早产儿出生胎龄差异大，高危因素多，难以用单一的风险或干预曲线完整表达；为便于临床操作，本指南仅采用出生胎龄相关的胆红素阈值。常用的早产儿光疗和换血阈值已经过较多临床实践证实是相对**的 ［ 36 ］ ；但也有报道超低出生体重儿（501~750 g）预防性光疗组病死率有所增加 ［ 37 ］ ，因此，本指南推荐当TSB降至光疗阈值以下17~34 μmol/L（1~2 mg/dl）时即可停止光疗，以减少不必要的强光暴露 ［ 36 ］ 。
临床问题7：高胆红素血症监测血清白蛋白的意义和输注白蛋白的指征是什么？
推荐意见17：对需要**的高胆红素血症测定血清白蛋白水平并计算胆红素（单位mg/dl）与白蛋白（单位g/dl）的比值（B/A）可用于胆红素神经毒性风险的评估（1X）。
推荐意见18：血清白蛋白水平足月儿<30 g/L（3.0 g/dl）、早产儿<25 g/L（2.5 g/dl），且TSB水平≥换血阈值时，推荐静脉输注白蛋白；对于出生胎龄≥35周的新生儿，B/A增高至换血水平时，也可静脉输注白蛋白（2C）。
低白蛋白血症时白蛋白-胆红素结合减少，游离胆红素水平上升，使得胆红素脑病的风险增加。低白蛋白血症在早产儿和足月儿分别被定义为血清白蛋白<25 g/L（2.5 g/dl）和<30 g/L（3.0 g/dl）。2022年AAP指南提出白蛋白<30 g/L、出生胎龄<38周、各种溶血、败血症及24 h内存在明显的生命体征不稳定为胆红素神经毒性的高危因素；并提出不同胎龄应考虑换血的B/A阈值不同，具体为出生胎龄≥38周且无高危因素时≥8.0、出生胎龄≥38周且有高危因素或出生胎龄35~37周且无高危因素时≥7.2、出生胎龄35~37周且有高危因素时≥6.8 ［ 15 ］ 。但是，目前其他国际指南大多没有将B/A值作为高胆红素血症的干预指标 ［ 2 ］ ，也没有足够的证据支持在换血前常规输注白蛋白辅助**。有指南专门提出如果换血同时持续强光疗，就不必提前使用白蛋白 ［ 19 ］ 。鉴于临床同时采用TSB及B/A值作为换血指征易引起混淆，但低白蛋白血症又显著增加胆红素神经损伤的风险，因此本指南虽未单独将B/A值作为换血阈值，但仍给出了低白蛋白血症伴有换血水平的高胆红素血症及高B/A值时的白蛋白输注方案。
临床问题8：同族**性溶血所致的新生儿高胆红素血症何时需要静脉注射**球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）？
推荐意见19：对于DAT阳性的同族**性溶血症，当TSB上升至与换血阈值的距离≤34 μmol/L（2 mg/dl）时，推荐IVIG，剂量为0.5~1.0 g/kg，给药时间2~4 h，必要时隔12 h可重复给药（2C）。
推荐意见20：对于DAT阴性或仅抗体释放试验阳性的ABO血型不合的新生儿，当TSB上升至与换血阈值的距离≤34 μmol/L（2 mg/dl）且存在明显溶血证据时，如胆红素快速上升、ETCOc增加、光疗效果不佳等，可用IVIG（2C）。
较多病例报告和临床RCT发现，同族**性溶血时IVIG联合光疗可以更好地降低TSB，有效减少对换血的需求。但这些研究多数完成于普遍采用强光疗［光照强度≥30 μW/（cm 2·nm）］**高胆红素血症的年代之前，研究设计存在中度至高度的偏倚风险 ［ 38 ］ 。这些研究中，对于Rh血型不合所致的溶血，偏倚风险大的研究多数显示IVIG有效，而偏倚风险较小的研究则多数显示无效；对于ABO血型不合所致的溶血，偏倚较小的研究也显示IVIG无效 ［ 39 ］ 。部分国家的指南未对IVIG作出明确的推荐或不推荐 ［ 40 ］ 。一项RCT研究显示，对于Rh血型不合，预防性应用IVIG并不能减少换血或其他**结局，故不推荐使用IVIG ［ 41 ］ 。2022年AAP指南建议，当同族**性溶血（如DAT阳性）新生儿的TSB达到或超过升级管理阈值，即与换血阈值的距离≤34 μmol/L（2 mg/dl）时可考虑使用IVIG ［ 15 ］ 。
已有临床证据提示DAT阳性是ABO溶血的可靠诊断，而DAT阴性者，溶血可能性很小 ［ 42 ］ 。鉴于IVIG**同族**性溶血的效果证据尚不充分且具有潜在的**反应，本指南仅对DAT阳性的同族**性溶血在TSB与换血阈值差距≤34 μmol/L（2 mg/dl）时应用IVIG作弱推荐；对于DAT阴性或仅抗体释放试验阳性的ABO血型不合，仅在TSB与换血阈值的距离≤34 μmol/L（2 mg/dl）且存在明显溶血证据时应用IVIG作弱推荐。
关于IVIG输注速度，2022年AAP指南推荐为经2 h输入；但近年有病例报告提示IVIG与足月儿新生儿坏死性小肠结肠炎之间存在关联，分析其原因可能与输注时间过短及黏稠度有关；一项纳入167例足月儿的临床研究推荐IVIG输注时间至少4 h ［ 43 ］ 。综合上述因素，本指南把IVIG输注时间设置为2~4 h。
临床问题9：新生儿高胆红素血症是否需要应用益生菌？
推荐意见21：不推荐预防性应用益生菌或益生元来减少新生儿高胆红素血症的发生（2C）。
推荐意见22：对于达到干预阈值的高胆红素血症，可在光疗同时辅助使用益生菌口服（2C）。
新生儿胆红素代谢中，特殊的肠-肝循环可影响胆红素的**，其中肠道的β-葡萄糖醛酸酐酶可促进胆红素与葡萄糖醛酸分离，经门静脉再次重吸收使血清胆红素增加。益生菌能促进肠蠕动，并具有减低β-葡萄糖醛酸酐酶活性和调节肠道pH值的作用，从而减少肠-肝循环并影响TSB。已有近20项关于益生菌或益生元与新生儿高胆红素血症的临床RCT研究 ［ 44 , 45 ］ ，多数为光疗基础上加用益生菌。2017年Deshmukh等 ［ 46 ］ 对9项RCT研究进行了系统性综述，其中3项为干预性RCT，结果显示益生菌预防性应用并不降低高胆红素血症的发生率，而干预性应用（共279例）可以缩短光疗持续时间，显著降低生后4和7 d时的TSB；但是上述RCT研究的证据等级均较低。近年又有多项关于双歧杆菌、布拉酵母菌、鼠李糖乳杆菌等的RCT研究 ［ 47 , 48 , 49 ］ ，结果显示使用益生菌能缩短光疗时间和降低TSB水平，且未见明显的**反应。但是这些已发表的RCT研究样本均较小，平均仅40例，存在较大偏倚且使用的益生菌种类不一，剂量和给**式差异大，胆红素监测频率或方法不一致，多数研究每天只测定1次TSB或TcB。因此基于目前证据，尚无法对益生菌或益生元的常规使用作出推荐，还需要更大样本的RCT研究 ［ 46 ］ 。
